Zelluläre und molekulare Onkologie

Das übergeordnete Ziel des Forschungsprogramms für zelluläre und molekulare Onkologie (CMO) ist die Durchführung grundlegender, krebsrelevanter Forschung, die sich auf die Entdeckung der zellulären und molekularen Mechanismen konzentriert, die die Tumorentstehung und das Fortschreiten von Krebs steuern. Unsere Ziele sind die Umsetzung unserer Entdeckungen in diagnostische und prognostische Biomarker und Ziele für Interventionen in klinischen und gesellschaftlichen Umgebungen, wobei wir einen besonderen Schwerpunkt auf jene Krebsarten legen, die in unserem Einzugsgebiet eine hohe Inzidenz, Mortalität oder Disparität aufweisen.

Das CMO-Programm hat drei allgemeine Themen, die seine wissenschaftlichen Ziele verkörpern:

• Karzinogene Mechanismen von Umweltexpositionen: Um die molekularen und zellulären Mechanismen aufzudecken, durch die für unser Einzugsgebiet relevante Umweltkarzinogene und Verhaltensrisikofaktoren Krebs begünstigen.
• Genomregulierung: Um die Mechanismen und Wege zu definieren, durch die die Genomstabilität, epigenetische Veränderungen und die Transkriptionsregulation in Krebszellen gestört werden.
• Zelluläre Signalübertragung und die Tumor-Mikroumgebung: Um zu bestimmen, wie Zellsignalwege, zelluläre Aktivitäten und Zell-Zell-Interaktionen während der Krebsentstehung und -progression und innerhalb der Tumormikroumgebung verändert werden.

Ziel 1: Karzinogene Mechanismen von Umwelteinflüssen: Entdeckung der molekularen und zellulären Mechanismen, durch die für unser Einzugsgebiet relevante Umweltkarzinogene und verhaltensbedingte Risikofaktoren die Krebsentstehung fördern.  Die Auswirkungen von Umwelteinflüssen auf die Karzinogenese stehen im Fokus mehrerer Gruppen in der CMO. Das Zentrum für Metalle in Biologie und Medizin der Universität von New Mexico (NIGMS P20GM130422) unter der Leitung von Campen (CCPS) unterstützt weiterhin die Forschung von drei Junior-CMO-Mitgliedern zur Untersuchung der Rolle von Wolfram bei Brustkrebs (Bolzen; Bolt, Adv. Pharmacol. 2023); Eisen bei der metabolischen Umprogrammierung bei Dickdarmkrebs (Xue; Liu et al., Inflamm. Bowel Dis. 2023; Kim et al., Adv. Sci. 2023;); und durch partikuläres Arsen stimulierte oxidative Schäden und Störungen der DNA-Reparatur in der Lunge (Zhou; Speer et al., Comm Biol 2023; Medina et al., Water 2023;). CMO-Mitglieder Blossom als auch Hudson Sie fungieren auch als stellvertretender Direktor bzw. Mentordirektor für dieses CoBRE-Stipendium.

Die Gruppen von Hudson als auch Zhou haben wichtige Fortschritte beim Verständnis der molekularen Mechanismen gemacht, durch die Arsen und Uran – Metalle, die bedeutende Umweltschadstoffe in NM sind – DNA-Schäden verursachen und DNA-Reparaturwege hemmen, die zur Instabilität des Genoms beitragen. Ihre laufende Forschung zur kokarzinogenen Rolle von Arsen und UV-Strahlung (UVR) wird durch ein MPI-Stipendium unterstützt für Hudson und Dr. Liu (Stonybrook), um die Mutationssignaturen dieser kombinierten Umweltbelastung zu untersuchen (NIEHS R01ES030993). Die gleichzeitige Exposition führte zu einer mehr als zweifachen Anreicherung der UVR-Mutationslast und identifizierte ein neues Merkmal, das nur mit der gleichzeitigen Exposition von Arsen und UV in menschlichen Keratinozyten und der Haut von Mäusen in Zusammenhang steht (Zusammenarbeit mit Zhou: Speer et al., Adv. Pharmacol. 2023; Speer et al. Comm. Biol. 2023).  Hudson verwendete ein präklinisches Mausmodell, um zu zeigen, dass eine Zinkergänzung die Menge an Arsen reduzierte, die in Geweben nachgewiesen wurde (Dashner-Titus et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 2023). Diese Forschung wird auch durch eine interventionelle klinische Studie (NCT03908736) auf die NM-Bevölkerung übertragen, um das Potenzial einer Zinkergänzung zur Überwindung von DNA-Schäden, oxidativem Stress und Entzündungen zu testen, die durch die Belastung mit Metallen in der Umwelt in Stammesgemeinschaften verursacht werden. Eine breite interprogrammatische Zusammenarbeit zeigt sich im erneuerten „UNM Metal Exposure Toxicity Assessment on Tribal Lands in the Southwest (METALS) Superfund Basic Science Research and Training Program“ (P42ES025589 PI: Lewis). Das NIEHS P30 Center ES032755, „New Mexico Integrative Science Program Incorporating Research in Environmental Sciences (NM-INSPIRES)“, wird von CMO-Mitgliedern geleitet Blossom (Direktor) und Hudson (Stellvertretender Direktor) mit Campen (CCPS; Direktor für berufliche Entwicklung). Dieses Zentrum unterstützt Studien zu den biologischen Auswirkungen von Umweltschadstoffen, einschließlich Krebsauswirkungen, im Einzugsgebiet von NM. CMO-Mitglied Luo ist der Direktor des Biostatistik- und Datenwissenschaftszentrums. Obwohl dieses Zentrum, CMO-Mitglied Schloss zusammengearbeitet mit Campen zu definieren in vivo Gewebeverteilung von eingenommenen Polystyrol- oder gemischten Polymer-Mikrokügelchen bei Mäusen; sie zeigten darüber hinaus einen veränderten Stoffwechsel im Dickdarm, der Leber und dem Gehirn (Garcia et al., Environ. Health Perspect. 2024). Schloss, Campen und CMO-Mitglied In haben gemeinsam gezeigt, dass die Photoalterung von Polystyrol-Mikrokügelchen oxidative Veränderungen der Oberflächenphysikochemie verursacht und die Epitheltoxizität der Atemwege erhöht (El Hayek et al., Toxicol. Sci. 2023). Diese und andere Studien trugen dazu bei, Castillos neue Finanzierung (NIEHS R01ES032037).

CMO-Mitglied Xue definiert die Mechanismen, durch die Mikronährstoffe (z. B. Eisen) und toxische Belastungen (z. B. Mikroplastik) gastrointestinale Entzündungen und Krebs beeinflussen. In einer aktuellen Studie zeigte Xue, dass eine kolonspezifische Deletion des Transferrinrezeptors (TFRC) die Gesamtinzidenz von Dickdarmkrebs signifikant verringerte. Er zeigte, dass die Störung des TFRC zu einer Verringerung des Eisenspiegels im Dickdarm und der eisenabhängigen Tankyrase-Aktivität führt, was zu einer Stabilisierung des Achsenhemmungsproteins 2 (AXIN2) und einer anschließenden Unterdrückung der 𝜷-Catenin/c-Myc/E2F-Transkriptionsfaktor 1/DNA-Polymerase-Delta1-Achse (POLD1) führte (Kim et al., Adv. Sci. 2023). Xue arbeitet auch daran, den molekularen Mechanismus myeloider Zellen bei Eisen und Immunhomöostase zu verstehen. In einer aktuellen Studie zeigte er, dass die schwere Kette myeloider Ferritin (FTH1) für Colitis und Colitis-assoziierten kolorektalen Krebs (CRC) erforderlich ist, indem die STAT3-Signalaktivierung unter Bedingungen eines Eisenüberschusses aufrechterhalten wird (Liu et al., Inflamm. Bowel Dis. 2023).

Ziel 2: Genomregulierung: Definition der Mechanismen und Wege, durch die die Genomstabilität, epigenetische Veränderungen und die Transkriptionsregulierung in Krebszellen gestört werden.  Die CMO-Mitglieder haben bei der Erreichung dieses Ziels bedeutende Fortschritte erzielt. keit entschlüsselt die molekularen Ereignisse, die zu adenoidzystischem Karzinom (ACC) führen, der zweithäufigsten Art von Speicheldrüsentumor, der auch in anderen Geweben wie Tränendrüse, Brust und Haut auftreten kann. Anhand von primären Speicheldrüsen-ACC-Patientenproben hat seine Arbeit zu zahlreichen wichtigen Ergebnissen geführt, die unser Verständnis von ACC-Tumoren neu geprägt haben. In einer kürzlichen Zusammenarbeit mit CMO-Mitgliedern Kang als auch Lee und mit zwei anderen NCI-Krebszentren (MD Anderson, Houston TX und Sylvester Cancer Center, Miami, FL) berichtete das Team über einen neuartigen molekularen Biomarker zur Identifizierung von Patienten mit der schlechtesten Prognose (Brayer et al., Cancers 2023). Diese Arbeit unterstützte auch die kompetitive Erneuerung von Ness‘ R01 (NIDCR R01DE023222).

CMO-Mitglied Mao definiert die Mechanismen, durch die DNA-Schäden (z. B. UV-Photoläsionen) und DNA-Reparatur die Mutationsverteilung im Krebsgenom beeinflussen. In einer aktuellen Studie kartierte Mao die durch UV-Bestrahlung induzierte Bildung seltener 6-4-Photoprodukte (6-4PP) und atypischer Thymidinadenin-(TA)-Photoprodukte in DNA. Die Arbeit zeigte, dass Chromatin-gebundene Proteine ​​die Bildung dieser Photoprodukte erheblich verändern, und zwar auf eine Weise, die sich von den häufigeren UV-induzierten Cyclobutan-Pyrimidin-Dimer-(CPD)-Läsionen unterscheidet. Darüber hinaus zeigte die Studie, dass 6-4PP-Hotspots die UV-Mutagenese fördern (Bohm et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2023).  Mao arbeitet auch daran, den molekularen Mechanismus der transkriptionsgekoppelten Nukleotidexzisionsreparatur (TC-NER) zu verstehen, einem einzigartigen Reparaturweg, der sich mit Transkriptionsblockaden befasst (Hoag et al. Environ, Mol. Mutagen. 2024). Ein neues NCI-Stipendium untersucht die Hypothese, dass der TC-NER-Initiationsfaktor, das Cockayne-Syndrom-B-Protein (CSB), an die DNA-Schadens-gestoppte RNA-Polymerase II (Pol II) bindet und den Verlängerungsfaktor Spt4-Spt5 von Pol II verdrängt, wodurch Pol II von der Transkription auf die DNA-Reparatur umgestellt wird (NCI R01CA273458).

Tomkinson setzt seine Studien zu den Mechanismen und der Regulierung der DNA-Replikation und -Reparatur in nicht malignen und Krebszellen fort, mit dem translationalen Ziel, DNA-Ligase-Inhibitoren zu entwickeln, um Anomalien bei der DNA-Replikation und -Reparatur in Krebszellen auszunutzen. Laufende Studien mit Dr. van Houten (University of Pittsburgh) zur Untersuchung der unterschiedlichen Auswirkungen der Hemmung der mitochondrialen DNA-Ligase III auf die mitochondriale Funktion in Krebs- und nicht malignen Zellen bildeten die Grundlage für eine erfolgreiche Verlängerung des Zuschusses (NIEHS R01 ES012512-17, Tomkinson PI) mit CMO-Mitgliedern als Mitarbeiter, Mandell als auch Sallmyr. Zuvor hatte Tomkinson in Zusammenarbeit mit Dr. Madhusudan (Universität Nottingham) DNA-Ligase I als prognostischen Indikator und potenzielles therapeutisches Ziel bei Eierstockkrebs identifiziert. Angesichts der gut belegten Rolle der DNA-Ligase I bei der DNA-Replikation, Tomkinson hat die Auswirkungen eines genetisch und chemisch induzierten Mangels an DNA-Ligase I untersucht. Diese Studien zeigten, dass es in Abwesenheit von DNA-Ligase I bemerkenswert wenige Veränderungen in der Proteinassoziation mit neu synthetisierter DNA gibt (Bhandari et al., Sci. Rep. 2023) und dass die chemische Hemmung von DNA-Ligase I andere Auswirkungen auf die Replikationsgabel hat als die genetische Inaktivierung. Ein neuer NCI-Zuschuss (NCI R01 CA276837) mit Co-I Leslie (CT) und CMO-Mitglieder Steinkamp als auch Sallmyr untersucht die Aktivität von DNA-Ligase-I-Hemmern bei Eierstockkrebs. Tomkinson ist Co-Ermittler bei einem kürzlich finanzierten DoD-Stipendium (W81XWH2210754, Leslie PI) unter der Leitung von Leslie (CT) zur Bestimmung der Auswirkungen der p53-Reaktivierung bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom. Tomkinson ist außerdem Co-Ermittler bei einem Stipendium (NCI U01 CA232505; Belinsky PI), um zu bestimmen, ob die Fähigkeit zur Reparatur von durch Luftschadstoffe verursachten DNA-Schäden ein Indikator für Lungenkrebs ist.

CMO-Mitglieder Ventilator als auch See zusammengearbeitet mit Tomkinson um neue Erkenntnisse darüber zu berichten, wie das Cockayne-Syndrom-Protein B (CSB), ein ATP-abhängiger Chromatin-Remodeler, mit der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase I (PARP1) bei der Reparatur oxidativer DNA-Läsionen zusammenarbeitet. Sie zeigten, dass PARP1 und PARP2 die Rekrutierung von CSB zu oxidativ geschädigter DNA fördern. CSB wiederum trägt zur Rekrutierung von XRCC1 und Histon-PARylierungsfaktor 1 (HPF1) bei und fördert die Histon-PARylierung, um die durch PARP1 und PARP2 vermittelte Reparatur von Einzelstrangbrüchen (SSBR) zu regulieren. Ihre Arbeit zeigt, dass CSB-vermittelte SSBR hauptsächlich in aktiv transkribierten DNA-Regionen auftritt, was die Möglichkeit aufwirft, dass SSBR je nach Transkriptionsstatus durch unterschiedliche Mechanismen ausgeführt wird (Bilkis et al., Nucleic Acids Res. 2023). Das Team von Ventilator als auch See nutzen derzeit zwei Zuschüsse, um die Bedeutung der Transkription-assoziierten Einzelstrangbruchreparatur (TA-SSBR) in Eierstockkrebszellen zu testen und das Potenzial der gezielten Nutzung dieses Prozesses für die Krebstherapie zu bewerten (Teilprojekt NCI P50CA265793; NCI R21CA286210).

Belinsky  Die Forschung beschäftigt sich mit interdisziplinären Programmen der translationalen Wissenschaft, die sich hauptsächlich auf Epigenetik und Lungenkrebs sowie alternative nikotinhaltige Produkte und deren Auswirkungen auf die Gesundheit konzentrieren. In Zusammenarbeit mit dem CMO-Mitglied Tellezzeigten sie, dass aromatisierte Aerosole aus E-Zigarettenprodukten eine Transformation menschlicher Bronchialepithelzellen hervorriefen, die durch eine Neuprogrammierung des Transkriptoms und Methyloms vermittelt wurde (Tellez et al., Lung Cancer 2023).

Ziel 3: Zelluläre Signalgebung und das Tumormikroambiente: Feststellen, wie zelluläre Signalwege, zelluläre Aktivitäten und Zell-Zell-Interaktionen während der Entstehung und des Fortschreitens von Krebs und innerhalb des Tumormikroambientes verändert werden.  CMO-Mitglieder Steinkamp, ​​Hudson, Ness und Wandinger-Ness, in Zusammenarbeit mit Pankratz (CCPS) und Adams (CT) zeigte, dass humanisierte Mäuse, denen menschliche CD34+ hämatopoetische Stammzellen aus Nabelschnurblut transplantiert wurden und die von Patienten stammende Xenografts (PDXs) tragen, ein immunologisches Tumor-Mikroumfeld aufbauen, wie es bei Patienten mit Eierstockkrebs berichtet wird (Steinkamp et al., Cancer Res. Comm. 2023). Dieses humanisierte Modell unterstützt das PDX-Wachstum, das die genetische Heterogenität des Primärtumors beibehält, und veranschaulicht die ursprüngliche Tumormorphologie mit dem zusätzlichen Vorteil, ein immunologisches Tumor-Mikroumfeld mit menschlicher myeloider und T-Zell-Infiltration zu schaffen. Diese Modelle werden klinisch relevantere Untersuchungen der Rekrutierung von Immunzellen, der Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und Immunzellen sowie neuartiger Therapeutika ermöglichen. Tatsächlich Adams (CT) hat dieses Modell in ein Projekt mit dem Titel „Pilotstudie zur Interaktion von Östrogen mit der DNA-Reparaturkapazität bei der Entstehung von Eierstockkrebs“ aufgenommen, das von der Ovarian Cancer Alliance of Greater Cincinnati finanziert wird. Dieses Modell wird auch verwendet von Serda (CT) Mitglied in einem kollaborativen NCI-Stipendium (bei 10%ile) mit Steinkamp.

1. Lidkeverwendet hochauflösende Mikroskopie und Einzelmolekülverfolgung mit biophysikalischen und funktionellen Messwerten, um die molekularen Mechanismen der Signalübertragung durch Rezeptor-Tyrosinkinasen und Immunrezeptoren zu untersuchen (D. Lidke et al., Cancers (Basel) 2023). Ein kürzlich erneuertes MIRA-Stipendium (NIGMS 2R35 GM126934) finanziert die Untersuchungen des D. Lidke-Labors zur Dynamik früher Signalereignisse, die mit herkömmlichen biochemischen (populationsbasierten) Techniken nicht erreicht werden können. Das zentrale Ziel ist die Entwicklung einer einzigartigen Toolbox, die modernste Mikroskopiemethoden sowie biophysikalische und funktionelle Messwerte in einem integrierten Ansatz umfasst, um ein umfassendes Bild davon zu liefern, wie die Protein-Protein-Dynamik die Tyrosinkinase-Signalübertragung stromabwärts von Immunrezeptoren und Wachstumsfaktorrezeptoren reguliert. In einem laufenden MPI-Stipendium mit Dr. Lemon (Yale Cancer Biology Inst.) D. Lidke und CMO-Mitglied K. Lidke verwendeten Einzelpartikel-Tracking (SPT) und Förster-Resonanzenergietransfer-Bildgebung, um zu untersuchen, wie jede Domäne des EGFR zur Rezeptoroligomerisierung und zur Rezeptordiffusionsrate in der Zellmembran beiträgt. Obwohl die extrazelluläre Region des EGFR ausreicht, um die Rezeptordimerisierung voranzutreiben, stellten sie fest, dass die durch SPT beobachtete EGF-induzierte EGFR-Verlangsamung eine Oligomerisierung höherer Ordnung erfordert, die teilweise durch die intrazelluläre Tyrosinkinasedomäne vermittelt wird, wenn sie eine aktive Konformation annimmt. Diese Erkenntnisse sind wichtig, da sie wichtige Einblicke in die Interaktionen liefern, die für EGFR-Anordnungen höherer Ordnung erforderlich sind, die an der EGF-Signalisierung beteiligt sind (Mudumbi et al., Cell Rep. 2024).

Özbun erweiterte Arbeit zum Nachweis der antiviralen Wirkung von FDA-zugelassenen MEK-Inhibitoren in onkogenen humanen Papillomaviren (HPV)-infizierten dreidimensionalen Gewebemodellen bis hin zu einem murinen präklinischen Modell der HPV-Tumorbildung. Zusammenarbeit mit CMO-Mitglied Kan, Das Team zeigte signifikante antivirale Effekte, die die Tumorregression im Mausmodell fördern (Luna et al., Antiviral Res. 2023), und sie erhielten ein neues Stipendium in Zusammenarbeit mit McConville (CT) und Dr. Spurgeon (University of Wisc., Carbone CCC) sollen topische MEK-Inhibitoren in zwei Mausmodellen von HPV-Präkanzerosen formulieren und testen (NIAID R21 AI176571). Die vorläufigen Daten zu diesem Projekt sehen vielversprechend aus und der nächste Schritt wird die Beantragung einer FDA-Zulassung für neue Prüfpräparate für IITs zur Behandlung von Patienten mit HPV-induzierten Präkanzerosen sein.

Neu eingestellt, Palanisamy, untersucht RNA-bindende Proteine ​​(RPBs) und ihren Beitrag zu Genexpressionsmustern in oralen Krebsmodellen. Insbesondere hat diese Arbeit bedeutende Fortschritte beim Verständnis der molekularen Funktion der RBPs HuR und FXR1 und ihrer Rolle bei der oralen Epithelhomöostase und der Krebsprogression gebracht. Eine aktuelle Studie ergab, dass transgene HuR-Knockouts (KO) in einem durch Karzinogene induzierten Krebsmodell keine oralen Tumoren bildeten. HuR-KO-Tumoren zeigten weniger CD4+CD25+FoxP3+ regulatorische T-Zellen, mehr CD8+ T-Zellen und ein geringeres Tumorvolumen, was darauf hindeutet, dass HuR die Immunantwort während der oralen Krebsprogression dämpfen kann. HuR-KO-Tiere hatten weniger Tregs und höhere IFN-Werte als WT-tumortragende Mäuse, was auf eine krebshemmende Wirkung hindeutet. Schließlich reduzierte der HuR-Inhibitor Pyrviniumpamoat die Tumorlast, indem er die CD8+-Infiltration gegenüber CD4+ erhöhte, was auf eine krebshemmende Wirkung hindeutet und eine neuartige HNSCC-Behandlung bietet (Majumder et al., Oral Oncol Rep. 2024). Palanisamy fand auch heraus, dass die Proteinmethyltransferase PRMT5 eine Rolle bei der Verarbeitung der Argininmethylierung des RNA-bindenden Proteins FXR1 spielt, was wiederum dessen RNA-Bindungsfähigkeit erhöht. Der Prozess der R-Methylierung erhöht die Stabilität des FXR1 und erleichtert die Genexpression in Mundkrebszellen (Vijayakumar et al., Nucleic Acids Res. 2024). Diese Erkenntnisse führten zu einem neuen Verständnis darüber, wie ein Netzwerk von RBPs posttranskriptionelle Genaktivität vermittelt, die an biologischen Funktionen beteiligt ist und auf mRNA, miRNA, lange nicht-kodierende RNA und Proteine ​​abzielt.

Marchetti hat die jüngste Entdeckung des Labors weiter untersucht: eine Gensignatur von ribosomalen Proteinen großer/kleiner Untereinheiten (RPL/RPS) in zirkulierenden Tumorzellen (CTC), die direkt mit der Entstehung von Hirnmetastasen bei Melanomen (MBM) zusammenhängt. Die Entdeckung der CTC RPL/RPS-Gensignatur von MBM ist von Bedeutung, da die Variabilität der ribosomalen Zusammensetzung zur Entstehung eines „Onko-Ribosoms“ führt, das durch Modulation onkogener Signalwege eine gesteigerte Translation, Zellproliferation und Tumorbildung bewirkt. Dies deutet darauf hin, dass die Zelltranslationsmaschine über eine weitere Regulierungsebene der Genexpression verfügen kann, wodurch die CTC-assoziierte Prognose verfeinert wird. Die Ribosomenbiogenese ist ein stark koordinierter Prozess zwischen RPL/RPS-Proteinen und rRNA-Assemblierungsfaktoren. Dies impliziert eine besondere Anfälligkeit von CTCs und lässt darauf schließen, dass die gezielte Ribosomenbiogenese die Metastasierungszustände von CTCs erheblich beeinflusst. Diese Erkenntnisse ermöglichen die Übertragung in die Klinik und legen den Grundstein für die Entwicklung von Therapeutika zur Verbesserung der Behandlung von Melanompatienten, insbesondere MBM. Ausgehend von dieser Idee haben wir in Zusammenarbeit mit Tawfik (CT) identifizierten sie spezifische ribosomale Proteine, die MBM und extrakranielle Metastasierung über CTCs vorantreiben. Die duale Ausrichtung auf zelluläre Translation und Proliferation verhinderte die Metastasierung aggressiver CTC-Subsets mit hoher RPL/RPS-Expression. Wichtig ist, dass sie eine neuartige Echtzeit-Stoffwechselflussanalyse von Patienten-abgeleiteten Melanom-CTCs und einen veränderten Kohlenhydratstoffwechsel während einer beeinträchtigten Translation in einem Melanom-CTC-abgeleiteten Klon berichteten (Bowley et al., Cancers (Basel) 2023).