Interdisziplinäres HPV-Präventionszentrum
Das Interdisziplinäre HPV-Präventionszentrum konzentriert sich auf die Prävention der Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV). Das IHPC wird geleitet von Cosette Wheeler, ein Wissenschaftler auf dem HPV-Gebiet mit Fachwissen, das von der grundlegenden HPV-Biologie bis zur Implementierung von primären und sekundären HPV-Interventionen reicht.
Programmübersicht
Über 6 Millionen neue Fälle von sexuell übertragbaren Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV) werden jedes Jahr gemeldet, was HPV zur weltweit häufigsten sexuell übertragbaren Infektion (STI) macht.
Der 2006 in den USA zugelassene HPV-Impfstoff zielt nur auf 2 der 15-18 HPV-Typen ab, die ursächlich mit invasivem Gebärmutterhalskrebs in Verbindung gebracht werden, und hat keine therapeutische Wirkung auf etablierte Infektionen. Darüber hinaus schließen US-Impfstoffprogramme derzeit keine Männer ein und sehen sich aufgrund gesellschaftlicher Bedenken und Kosten Hindernissen bei der Umsetzung gegenüber. Daher besteht für die Mehrheit der Frauen nach wie vor das Risiko, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken, der in den USA ein kontinuierliches Gebärmutterhals-Screening mit Kosten von 4 bis 5 Milliarden US-Dollar pro Jahr erfordert.
Diese anhaltende Belastung durch HPV-vermittelte Krankheiten erfordert koordinierte Anstrengungen, um breiter angelegte prophylaktische und therapeutische Interventionen gegen diese vielfältige Familie von Humanpathogenen zu entwickeln. Um signifikante Fortschritte bei der Reduktion von HPV-vermittelten Erkrankungen zu erzielen, sind neue Erkenntnisse über die grundlegende Biologie von HPV-Infektionen, technologische Innovationen bei Impfansätzen, eine gründliche Bewertung der Umsetzung und Wirksamkeit von HPV-Interventionen sowie die Entwicklung neuer Instrumente zur Förderung der Einführung erforderlich von HPV-Präventionsstrategien.
Das übergeordnete Ziel dieses Stipendiums ist es daher, ein kooperatives Forschungszentrum für sexuell übertragbare Infektionen (STI-CRC) einzurichten, das sich auf die Prävention der Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) konzentriert und von Dr. Cosette Wheeler, einer führenden Wissenschaftlerin im HPV-Bereich mit Fachwissen von der grundlegenden HPV-Biologie bis hin zur Durchführung von primären und sekundären HPV-Interventionen.
Die spezifischen Ziele dieses STI-CRC-Stipendiums sind:
Ziel 1
Einrichtung des Interdisziplinären HPV-Präventionszentrums (IHPC) der University of New Mexico (UNM), das kooperative, multidisziplinäre Forschungsansätze umfasst, um wichtige Wissenslücken zu schließen, die zur Prävention von sexuell übertragbaren, HPV-vermittelten Infektionen und Krankheiten erforderlich sind.
Ziel 2
Förderung und Unterstützung von 4 Projekten, die ein Spektrum interdisziplinärer und interaktiver Forschungsprogramme repräsentieren, darunter:
- Projekt 1 modelliert STI-PV-Wirt-Interaktionen in dreidimensionalen Gewebemodellen, um Elemente der Epithelzellbiologie und Immunität zu definieren, die zur Pathogenese und Prävention von HPV-STIs beitragen;
- Projekt 2 nutzt neuartige Impfstoffstrategien auf der Grundlage der Virus-Display-Technologie, um einen breiten Schutz gegen HPV-STIs zu erzeugen;
- Projekt 3 verwendet frauenbasierte Informationssysteme, um alle Ereignisse und Ergebnisse eines US-amerikanischen bevölkerungsbasierten Zervix-Screening-Programms zu erfassen und definiert die Implementierung und Wirksamkeit von primären und sekundären HPV-Interventionen; und
- Projekt 4 entwickelt eine Reihe von internetbasierten Interventionsinstrumenten, die verwendet werden sollen, um die informierte Einführung von HPV und anderen STI-Präventionsstrategien zu fördern.
Ziel 3
Drei Kerne zu etablieren, die das IHPC und die interdisziplinären Forschungsansätze unterstützen.
- Kern A: ein administrativer Kern;
- Core B: ein Virion Production and Viral Infection Assay Core, der innovative Technologien für die Virusproduktion, Quantifizierung und Tierbildgebung verwendet; und
- Core C: ein Biostatistik- und Bioinformatik-Kern.
IHPC-Kerne
Schematische Darstellung des UNM IHPC, wobei kooperative multidisziplinäre Forschungsprogramme vom Labor zum Krankenbett übertragen werden, um wichtige unbeantwortete Fragen in Bezug auf HPV-Infektionen in Epithelgeweben, innovatives Impfstoffdesign und präklinische Tests, breit angelegte Bewertung der Interventionsleistung und Entwicklung neuer Ansätze zur Umsetzung von Präventionsansätzen.
Kern A - Verwaltung
Leiter: Cosette Wheeler, Ph.D.
- Koordinierung der Aktivitäten im Zusammenhang mit der Entwicklung des Zentrums
- Verwalten Sie die Finanzmittel des Zentrums
- Führen Sie Aufzeichnungen, überwachen und aktualisieren Sie Compliance-Daten in Bezug auf Projekte und Kerne
- Koordinieren von Treffen unter den Ermittlern und mit externen Seminarsprechern
- Verwalten und planen Sie die Reise und den externen Reagenzienaustausch und die Kommunikation für das Zentrum
- Unterstützung bei der Berichterstattung über nicht wettbewerbsorientierte Verlängerungen und Erstellung eines jährlichen Fortschrittsberichts
- Verwalten von Anfragen zur Nutzung gemeinsam genutzter Ressourcen, die vom IHPC entwickelt wurden
- Schnittstelle zu allen Aktivitäten des Zentrums, um die Inhalte der IHPC-Website zu aktualisieren
Core B - Virion-Produktions- und Infektions-Array
Leitung: Michelle Ozbun, Ph.D.
Der Virion Production and Infection Assay Core wird es dem UNM IHPC ermöglichen,
- Zentralisierung der Produktion von Virionen, Pseudovirionen, VLPs
- Zentralisieren von Geräten für die Viruspartikelproduktion und für 3D-Infektionsanalysen
- Zentralisierung des technischen Supports und der Instrumentierung für den Maestro Imager und die quantitative Echtzeit-PCR
- Einrichtung und Unterbringung der von der UNM IHPC gemeinsam genutzten Probenressource
Die spezifischen Ziele der Virion Production and Infection Assay Core Facility sind:
- Ziel 1: Bereiten Sie VLPs für die Diagnostik und PseudoV und infektiöse Virionen für Infektionen vor.
- Ziel 2: Durchführung diagnostischer experimenteller Infektionen, um Seruminfektions-Neutralisationstiter zu bestimmen.
- Ziel 3: Durchführung quantitativer molekulardiagnostischer Virusinfektiositätsassays.
- Ziel 4: Erleichterung der quantitativen Fluoreszenzbildgebung zur Infektionsquantifizierung in kultivierten Geweben in vitro und im Genitaltrakt von Nagetieren.
- Ziel 5: Entwicklung und Unterbringung der gemeinsamen Bioprobenressource des IHPC, die durch groß angelegte populationsbasierte Probenahmen für anogenitale HPV-Genotypen generiert wurde.
Core C - Biostatistik & Bioinformatik Core
Leiter: Cosette Wheeler, Ph.D.Die BBC wird Datenbankunterstützung für die UNM IHPC-Forschungsprojekte bereitstellen durch:
- Entwicklung der zentralen und projektspezifischen relationalen Datenbanken des IHPC einschließlich der NMHPVPR
- Pflege einer Masterdatenbank für jedes Projekt mit entsprechenden Backups und Sicherheitsüberprüfungen
- Unterstützung bei der Entwicklung von Protokollen zur Datenübertragung
- Schnittstellen und Verbindungen zum NM-SIIS
- Entwicklung und Pflege der IHPC-Website
- Entwicklung und Durchführung von Qualitätskontrollprogrammprüfungen
- Überwachung des Studienfortschritts und Verteilung monatlicher Statusberichte
- Erstellen von zusammenfassenden Berichten, die Verteilungen und zusammenfassende Statistiken für primäre Studienvariablen beschreiben
Die BBC wird die Forschungsprojekte der UNM IHPC statistisch unterstützen durch:
- Unterstützung bei der Entwicklung und Fertigstellung der Studiendesigns und -protokolle
- Zusammenarbeit mit Studienleitern bei der Entwicklung von Formularen und Anwendungen zur Datenerhebung
- Zusammenarbeit mit den Prüfärzten der Studie, um detaillierte Handbücher für Verfahren zu entwickeln
- Entwicklung und Schreiben von Unterprogrammen für die statistische Analyse nach Bedarf
- Unterstützung beim Schreiben von Manuskripten und Vorbereitung von Präsentationen
Neben drei Kernen besteht das IHPC aus vier Projekten.
Projekte
Leitung: Michelle Ozbun, Ph.D.
Gewebemodelle der Infektion (PDF)
Modellierung von PV-Wirt-Interaktionen in 3 Dimensionen, um Elemente der Epithelzellbiologie und Immunität zu definieren, die zur Pathogenese und Prävention von PV-Infektionen beitragen.
- Ziel 1: Definition der Anforderungen für die HPV-Infektion von Zellen in differenziertem Epithel in vitro.
- Ziel 2: Identifizierung der Zelltypen, die für eine HPV-Infektion anfällig sind, in einem genitalen Infektionsmodell von Nagetieren.
- Ziel 3: Etablierung genitaler PV-Infektionen im Kontext der Anatomie und Physiologie von Primaten bewerten.
Spitzenreiter: Bryce Chackerian, Ph.D.
Impfstoffe, die breit neutralisierende Antikörper gegen humane Papillomaviren induzieren (PDF)
Einsatz neuartiger Impfstoffstrategien auf der Grundlage der Virus-Display-Technologie, um einen breiten Schutz gegen die meisten HPV-Infektionen zu erzielen.
- Ziel 1: Rationales Design von Peptid-präsentierenden VLP-basierten Impfstoffen, die auf L2-neutralisierende Epitope abzielen. Mit chemischen Konjugationsansätzen werden wir die Wirksamkeit von VLP-basierten Impfstoffen gegen L2-abgeleitete Peptide generieren und testen, von denen bekannt ist, dass sie breit neutralisierende Epitope enthalten.
- Ziel 2: Identifizierung neuer Impfstoffkandidaten durch genetische Darstellung von L2-Epitopen auf VLPs. Wir werden einen genetischen Ansatz verwenden, um rekombinante VLPs zu konstruieren, die L2-neutralisierende Epitope aufweisen. Wir werden auf spezifische Sequenzen abzielen und auch eine Bibliothek von teilweise randomisierten L2-präsentierenden VLPs konstruieren, die wir mit breit kreuzneutralisierenden Seren gegen L2 screenen werden.
- Ziel 3: Induktion von mukosalen und systemischen Immunantworten gegen HPV-Impfstoffe. Unter Verwendung von Standard- und Aerosol-basierten Verabreichungsschemata werden wir die systemischen und mukosalen Immunantworten bewerten, die durch zuvor etablierte und neuartige Impfstoffkandidaten induziert werden. Wir werden die Fähigkeit induzierter Antikörper zum Schutz vor einer genitalen Herausforderung unter Verwendung eines Ratten-HPV-Infektionsmodells bestimmen.
Leiter: Cosette Wheeler, Ph.D.
Bevölkerungswirksamkeit der HPV-Impfung zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs in den USA (PDF)
Einsatz eines einzigartigen, auf Frauen basierenden Überwachungssystems, um die Wirksamkeit der HPV-Impfung in der Bevölkerung zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs in den USA zu bestimmen.
- Ziel 1: Gesamt- und HPV-Genotyp-spezifische Inzidenzraten von zervikaler intraepithelialer Neoplasie (CIN) in der gescreenten Population als Ausgangsbasis zu etablieren, mit der zukünftige Kohorten mit steigenden Anteilen von HPV-geimpften Frauen verglichen werden können.
- Ziel 2: Definition der Auswirkungen der HPV-Impfung auf die bevölkerungsbezogene Inzidenz von CIN.
- Ziel 3: Abgrenzung des Einflusses der HPV-Impfung auf die Häufigkeit des HPV-Genotyps als frühes Maß für die Wirksamkeit des HPV-Impfstoffs.
- Ziel 4: Definieren von Zervix-Screening-Praktiken und -Effektivität in der NM-Population im Zeitraum 2006-2013 und Aufdecken aller Veränderungen, die möglicherweise mit der HPV-Impfung und -Aufnahme zusammenhängen.
Leiter: Gill Woodall, Ph.D.
Webgestützte Einführung des HPV-Impfstoffs in Minderheitengemeinschaften (PDF)
Entwicklung einer Reihe von webbasierten Interventionsinstrumenten, die verwendet werden sollen, um die informierte Einführung von HPV und anderen Strategien zur STI-Prävention zu fördern.
- Ziel 1: Sorgfältige und systematische Entwicklung einer interaktiven Multimedia-Website, die die Prinzipien von Diffusion of Innovations nutzt, die in der kritischen Phase vor dem sexuellen Debüt maßgeschneiderte Rückmeldungen über die Einführung von HPV-Impfstoffen an weibliche Jugendliche und ihre Eltern liefert.
- Ziel 2: Durchführung eines umfassenden und rigorosen Tests der Auswirkungen der HPV-Adoption-Website-Intervention auf die Verringerung der Unsicherheit und die Ergebnisse der Impfstoffadoption durch eine randomisierte Wirksamkeitsstudie.
- Ziel 3: Untersuchung der Dosis-Wirkungs-Beziehungen zwischen den Nutzungsvariablen der HPV-A-Website und den Ergebnisvariablen der Unsicherheitsreduzierung und der Impfstoffeinführung innerhalb einer Komponentenanalyse.
IHPC-Projekte
IHPC-Mitarbeiter
Projekt Nr. 1 - Michelle Ozbun, Ph.D.
- Agnieszka Dziduszko, Ph.D., Postdoktorandin
- Mickey Kivitz, CIDI Graduate Research Fellow
- Rosa Sterk, Technikerin
Projekt #2 - Bryce Chackerian, Ph.D.
- Julianne Peabody, Forschungstechnikerin
- Mitchell Tyler, Doktorand
- Ebenezer Tumban, Ph.D., Wissenschaftlicher Mitarbeiter
Projekt #3 - Cosette Wheeler, Ph.D.
- Susan Eaton, Senior Research Specialist
- Carol Morris, leitende Forschungsspezialistin
Projekt #4 - Gill Woodall, Ph.D.
- Steve Fullmer, Multimedia-Entwickler und Programmierer bei Klein Bündel, Inc.
- Alberta Kong, MD, Assistenzprofessorin für Pädiatrie
- Jessica Nodulman, Ph.D., Graduate Fellow in Gesundheitskommunikation
- Jerome Romero, Programmmanager
- Randall Starling, Ph.D., Forschungswissenschaftler
Kern A - Administrativer Kern
- Lee Fernando, Programmmanager
- Ann Powell, Senior-Programmmanagerin
Core B – Virusproduktions- und Infektionsassay Core
- Nicole Patterson, Techniker
Core C - Biostatistik und Bioinformatik
- Scott Horlbeck, Analyst/Programmierer 3
- Curtis Hunt, leitender Statistiker
- Orrin Myers, Ph.D., Research Associate Professor Associate
- Harold Nelson, leitender Biostatistiker
- Michael Robertson, Manager, Informationsdienste
Ehemalige Mitarbeiter und studentische Mitarbeiter
- Ennis Ibarra, Systemadministrator
- Michael Kopciuch, Studentischer Praktikant
- Thomas Leete, leitender Forschungsspezialist
- Joann Maestas, Leitende Forschungsspezialistin
- Anastacia Maldonado, IMSD (Initiatives to Maximise Student Diversity) Graduate Research Fellow
- Curtis Payne, Systemadministrator
- Zurab Surviladze, Ph.D., Leitender Wissenschaftler (LAT)
Mehr über die IHPC-Leiter
Cosette Wheeler, Ph.D.
Leiter Projekt #3, Direktor des IHPC
Cosette, die Programmdirektorin und Hauptprüferin von NM-HOPES-PROSPR, ist UNM-Regents-Professorin in den Abteilungen für Pathologie und Geburtshilfe und Gynäkologie am Health Sciences Center der University of New Mexico (UNM). Ihre Forschungsgruppe in New Mexico trägt seit über 20 Jahren zum Verständnis der molekularen Epidemiologie von Humanen Papillomaviren (HPV) bei Gebärmutterhalskrebs und Krebs bei. Sie hat eine Reihe von groß angelegten multidisziplinären bevölkerungsbezogenen Projekten beaufsichtigt, die letztendlich Fortschritte beim primären und sekundären Gebärmutterhalskrebs-Screening ermöglicht haben. Sie hat über 150 von Experten begutachtete Artikel verfasst, darunter eine Reihe von hochrangigen Zeitschriften. Im Jahr 2008 stufte Sciencewatch (Thomson Reuters) ihre Zitate in den letzten zehn Jahren bei den Beiträgen zu humanen Papillomaviren auf Platz 7 und in den Top 1% im Bereich der klinischen Medizin ein.
Forschungsinteressen
Dr. Wheelers Interessen und Produktivität umfassen viele Facetten von HPV-bedingten Gebärmutterhalserkrankungen von der Entwicklung von Nukleinsäure-basierter HPV-Diagnostik, HPV-Phylogenie und globaler molekularer Variation bis hin zu genetischen Wirts- und Virus-Risikofaktoren von Gebärmutterhalserkrankungen klinische Studien zur Bewertung des Nutzens sowohl von HPV-Tests (ALTS-Studie des US National Cancer Institute) als auch von HPV-Impfstoffen (Merck Gardasil Phase I, II und III und GSK Cervarix Phase II und III). Innerhalb der zulassungsrelevanten Phase-III-Wirksamkeitsstudien von Gardasil und Cervarix fungierte ihre Gruppe für klinische Studien als federführendes Aufnahmezentrum für die USA und Nordamerika. Dr. Wheeler ist derzeit Direktorin eines von fünf US National Cooperative Research Centers in Sexually Transmitted Infections (STI-CRC), des UNM Interdisziplinären HPV-Präventionszentrums, das von den National Institutes of Allergy and Infectious Diseases finanziert wird, und leitet eine der UNM gewidmete klinische Studie Einrichtung, dem Haus der Präventionsepidemiologie (HOPE). 2006 wurde ihr der Distinguished Scientific Achievement Award der American Society of Coloposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) verliehen.
Seit 2006 leitet Dr. Wheeler ein landesweites Überwachungsprogramm in New Mexico, das eine einzigartige US-Ressource darstellt, die alle Pap- und HPV-Tests sowie alle zervikalen, vulvären und vaginalen Pathologien gemäß den staatlichen Vorschriften erfasst alle Einwohner von New Mexico. Das Ziel dieses Überwachungsprogramms, das mit einem landesweiten Impfregister sowie Abrechnungsdaten der Gesundheitspläne für die Impfstoffabgabe verknüpft ist, besteht darin, die Auswirkungen und Wirksamkeit von HPV-Impfstoffen in der realen Welt als Voraussetzung für eine angemessene Integration von Screening und Impfung in den USA zu bewerten.
Dr. Wheelers Labor fungierte als Referenzlabor für die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und hat für die WHO internationale HPV-DNA-Standardreagenzien entwickelt. Diese Standards wurden als notwendig erachtet, um die weltweite Implementierung von HPV-Impfstoffen zu überwachen. Sie war als wissenschaftliche Mitarbeiterin für den US National Research Council und als wissenschaftliche Mitarbeiterin sowohl für die US National Science Foundation als auch für die American Social Health Association tätig und war Beraterin der US Centers for Disease Control und der American Cancer Society sowie die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC), Cancer UK, und das Instituto Nacional de Salud Publica, Cuernevaca, Mexiko, um ihre Bemühungen zum Verständnis und zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs in Entwicklungsländern zu unterstützen.
Michelle Ozbun, Ph.D.
Leiter Projekt #1, Co-I Projekt #2, Co-Leiter Core B
Michelle ist Professorin am Department of Molecular Genetics and Microbiology der University of New Mexico und hat eine gemeinsame Berufung in Geburtshilfe und Gynäkologie. Als Postdoktorandin im Labor von Dr. Craig Meyers am PennState University College of Medicine begann sie mit Studien über den Lebenszyklus des humanen Papillomavirus (HPV), einschließlich der Regulation der Genexpression und viralen Genomreplikation während des differenzierungsabhängigen viralen Lebens Zyklus in menschlichen Hautäquivalenten, die über das organotypische (Floß) Epithelgewebekultursystem gewonnen werden.
Das Labor von Professor Ozbun verwendet sowohl das organotypische Kultursystem als auch das 293TT-Transfektionssystem, um infektiöse Virionen zu erhalten, mit denen frühe Infektionsereignisse untersucht werden können. Ihre Arbeit war die erste, die eine frühe HPV-Infektion und Genexpression in menschlichen Keratinozyten in vitro untersuchte. Ihr Labor hat gezeigt, dass HPV31 und HPV16, zwei karzinogene HPV-Typen mit unterschiedlicher onkogener Kapazität und Prävalenz in der Bevölkerung, unterschiedliche Mechanismen für den Eintritt in menschliche Keratinozyten verwenden. Michelles Forschung konzentriert sich darauf, zu bestimmen, wie HPVs mit menschlichen Keratinozyten interagieren und die Zellen entführen, um persistente Infektionen zu etablieren. Dieses Wissen ist wichtig für die Entwicklung und Erprobung von Wirkstoffen zur Verhinderung der Infektion und Übertragung dieser wichtigen menschlichen Krankheitserreger.
Forschungsinteressen
Papillomaviren zielen auf Zellen im geschichteten Plattenepithel, um ihre viralen Lebenszyklen zu etablieren und zu vervollständigen. Nach aktuellen Modellen infizieren HPVs die mitotisch aktive Basalzellschicht der Haut durch einen Mikroabrieb oder eine Wunde im Epithel. Diese Vorläuferzellen der Haut unterstützen die frühe virale Genexpression, die für eine persistierende Infektion erforderlich ist (Abbildung 1). Laminin 5 (LN5) ist ein Protein, das von HKs auf die extrazelluläre Matrix (ECM) und die Basalmembran sezerniert wird und HPV-Partikel mit hoher Affinität bindet. Diese Funktion scheint Virionen an der Wundstelle für einen eventuellen Transfer auf die Plasmamembran benachbarter anfälliger Keratinozyten zu halten. Studien in Monolayer-Zellkulturen identifizieren heparansulfonierte Proteoglykane (HSPGs), einschließlich Syndecan-1 und Syndecan-4, als zelluläre Bindungsfaktoren. &bgr;6-Integrin und Syndecane sind Kandidaten für PV-Eintrittsrezeptoren. Von diesen konnte nur das Expressionsmuster von &bgr;6-Integrin Partikel bevorzugt auf die Basalschicht lenken (Abb. 1). LN5 kann den Viruseintritt nicht vermitteln, da es extrazellulär ist und keine PM-Komponente von HKs ist. In der aktuellen Literatur herrscht Uneinigkeit über das Erfordernis spezifischer Bindungseinheiten sowie über die Internalisierungswege und Zellorganellen, die an HPV-Infektionen beteiligt sind. Obwohl seit langem bekannt ist, dass eine Verletzung der epithelialen Barriere eine Infektion in vivo verstärkt, sind die physiologischen und molekularen Erklärungen für die Beteiligung rudimentär.
Die langfristigen Ziele des Forschungsprogramms von Dr. Ozbun sind die Aufklärung der zellulären und viralen Mechanismen, die den Infektionsprozess und die Replikationszyklen von Papillomaviren regulieren. Zu den besonderen Interessengebieten gehören die folgenden:
- Definieren der zellulären und viralen Komponenten, die an den anfänglichen Interaktionen beteiligt sind, die zur Virusaufnahme in anfälligen Zellen führen;
- Bestimmung der Aspekte des epithelialen Verwundungsprozesses, die eine Infektion verstärken;
- Untersuchung der Mechanismen der anfänglichen PV-Replikation nach einer Infektion, die zu einer viralen Persistenz führen;
- Identifizierung der viralen und zellulären Determinanten des Wirtsspektrums und des Gewebetropismus;
- Etablierung eines nicht-menschlichen Primatenmodells zur Untersuchung anogenitaler Infektionen, Persistenz und Krankheitsverlauf.
Unsere Ziele als Teil des UNM Interdisziplinären HPV-Präventionszentrums sind zu verstehen, wie molekulare, zelluläre und strukturelle Veränderungen im Zusammenhang mit epithelialen Wunden zu HPV-Infektionen in physiologisch relevanten Systemen beitragen. Wir verwenden Kratzwunden von einschichtigen Zellkulturen, verwundeten organotypischen Geweben und den Genitaltraktmodellen von Nagetieren zur Infektion.
Gill Woodall, Ph.D.
Projektleiter Nr. 4
W. Gill Woodall, Ph. D., ist emeritierter Professor für Kommunikation und ehemaliger Senior Research Scientist am Center on Alcoholism, Substance Abuse and Addictions (CASAA) der University of New Mexico. Er ist ein erfahrener NIH Principal Investigator, der als Principal Investigator oder Co-Investigator an zwölf großen NIH-finanzierten Zuschussprojekten in den Bereichen Prävention von Trunkenheit am Steuer und internetbasierte Ansätze zur Verbesserung der Ernährung unter ländlichen Minderheiten, Reduzierung des Tabakkonsums mitgewirkt hat bei Jugendlichen, Reduzierung des riskanten Alkoholkonsums bei College-Studenten, Entwicklung von webbasierten Schulungen für verantwortungsbewussten Getränkeservice sowohl in Alkohollokalen als auch außerhalb, Prävention von Drogenkonsum, Sexualdebüt und sexuell übertragbaren Krankheiten bei Jugendlichen und die Zunahme Einführung der HPV-Impfung bei früh heranwachsenden Frauen. Er war 15 Jahre lang Gutachter für das NIH Center for Scientific Review als Mitglied der Studiensektion und Ad-hoc-Gutachter. Er war Mitglied der DWI Leadership Task Force des Gouverneurs von New Mexico. Er hat auch zahlreiche Veröffentlichungen auf dem Gebiet der nonverbalen Kommunikation veröffentlicht und ist zusammen mit Dr. Judee Burgoon und Dr. David Buller Co-Autor eines Buches über nonverbale Kommunikation.
Forschungsinteressen
Das World Wide Web hat den Alltag vieler Menschen dramatisch beeinflusst. In einigen Lebensbereichen hat das Internet die Art und Weise verändert, wie wir kommunizieren, wie wir uns selbst und andere sehen und wie wir über eine Vielzahl von Themen nachdenken. Im Bereich der Gesundheitskommunikation ist das Internet eine wichtige Plattform für die effektive und zielgenaue Vermittlung von Gesundheitsinformationen. Solche Informationen können, wenn sie von nützlichen sozialtheoretischen Prinzipien umrahmt werden, dazu dienen, die Annahme neuer Gesundheitsverhaltensweisen, -praktiken und -richtlinien anzuregen. Dies ist derzeit insbesondere bei Human-Papillomavirus-Impfstoffen der Fall, bei denen die Klarheit des Verständnisses der Impfstoffe durch Fehlinformationen und politische Fehlleitungen getrübt wurde. Projekt 4 wird theoretisch formulierte Botschaften über die HPV-Impfstoffe in einem ansprechenden webbasierten Format für Eltern und junge weibliche Jugendliche einsetzen, um eine fundierte Entscheidungsgrundlage für die Aufnahme der HPV-Impfstoffe zu schaffen.
Bryce Chackerian, Ph.D.
Leiter Projekt #2
Bryce ist Associate Professor am Department of Molecular Genetics and Microbiology der University of New Mexico. Als Postdoktorand im Labor von Dr. John Schiller am National Cancer Institute begann er seine Arbeit an der Verwendung von Virus-like Particles (VLPs) als Plattform für Antigen-Display. Sein Labor hat gezeigt, dass die VLP-Präsentation die Immunogenität zahlreicher Zielepitope verbessern kann, einschließlich Epitopen, die von Selbstantigenen abgeleitet sind, die normalerweise den Mechanismen der B-Zell-Toleranz unterliegen. Seine Arbeit konzentrierte sich auf die Entwicklung neuer Impfstoffe gegen Infektionserreger sowie Selbstantigene, die an chronischen Krankheiten beteiligt sind.
Forschungsinteressen
Das Immunsystem ist bemerkenswert geschickt darin, starke Reaktionen gegen eindringende Mikroorganismen wie Viren und Bakterien zu entwickeln. Gleichzeitig hat es Mechanismen entwickelt, um Reaktionen gegen körpereigene Bestandteile zu vermeiden. Das Immunsystem kann unter anderem zwischen fremden Eindringlingen und Eigenproteinen unterscheiden, indem es die Struktur von Krankheitserregern erkennt und darauf reagiert. Viruspartikel bestehen beispielsweise typischerweise aus einem oder mehreren Proteinen, die in einer sich stark wiederholenden, partikulären Struktur organisiert sind. Diese Art von Strukturen ist für das Immunsystem stark stimulierend, was zur Induktion starker Antikörper- und T-Zell-Reaktionen führt.
Viele virale Strukturproteine haben die intrinsische Fähigkeit, sich selbst zu virusähnlichen Partikeln (VLPs) zu assemblieren, die authentischen Virionen sehr ähneln. Diese VLPs ahmen die Strukturen der Viren nach, von denen sie abgeleitet wurden, sind aber, da ihnen ein virales Genom fehlt, nicht infektiös. VLPs sind aus mehreren Gründen ausgezeichnete Impfstoffe. Erstens sind sie den Viren, von denen sie abgeleitet wurden, antigen ähnlich, was bedeutet, dass sie oft Antikörper induzieren können, die eine Virusinfektion blockieren können. Zweitens haben sie ausgezeichnete Sicherheitsprofile, da sie nicht ansteckend sind. Drittens ist ihre multivalente Struktur in der Lage, sehr starke Antikörperreaktionen zu induzieren. Derzeit sind zwei VLP-basierte Impfstoffe für das Hepatitis-B-Virus und das Humane Papillomavirus klinisch zugelassen, und viele weitere VLP-basierte Impfstoffe befinden sich in der klinischen Entwicklung.
VLPs können auch als Plattformen verwendet werden, um die Immunogenität praktisch jedes Antigens zu erhöhen. Die Präsentation eines Antigens in hoher Dichte auf der Oberfläche eines VLP kann die Immunogenität dieses Antigens dramatisch verstärken. Diese Technik kann verwendet werden, um auf Antigene von Pathogenen abzuzielen, und sie kann sogar verwendet werden, um Selbstantigene zu bekämpfen, die normalerweise nicht immunogen sind. Diese Erkenntnis ermöglichte die Entwicklung neuer Impfstoffe mit dem Ziel, gezielt Immunantworten gegen Eigenmoleküle zu induzieren, die an chronischen Erkrankungen wie Krebs, Alzheimer und rheumatoider Arthritis beteiligt sind. Das Chackerian-Labor hat in Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. David Peabody an der UNM VLPs genutzt, die aus einer Familie von Viren stammen, die Bakterien infizieren. Diese Bakteriophagen sind sicher, sie können den Menschen nicht infizieren, sie können mit hohen Ausbeuten hergestellt werden und sind den Techniken des Protein-Engineering zugänglich, die sie zu einer äußerst nützlichen Impfstoffplattform machen. Die Labors von Peabody und Chackerian haben Techniken entwickelt, die es ihnen ermöglichen, verschiedene Antigene mit VLPs von zwei Bakteriophagen, MS2 und PP7, zu verbinden, was es relativ einfach macht, die VLP-Technologie auf vielversprechende Ziele anzuwenden und neue Impfstoffe zu entwickeln. Bekannte B-Zell- oder T-Zell-Epitope von Antigenen können auf VLPs genetisch präsentiert werden. Diese rekombinanten Partikel können dann direkt als Immunogen verwendet werden, um Antikörper- oder T-Zell-Antworten gegen das Ziel zu induzieren. Wir haben VLP-basierte Impfstoffe entwickelt, die auf TNF-alpha (gegen rheumatoide Arthritis), Amyloid-beta (Alzheimer-Krankheit) und CCR5 (HIV-Infektion) abzielen und erfolgreich in Tierkrankheitsmodellen getestet wurden.
Der Schwerpunkt unserer Arbeit als Teil des UNM Interdisziplinären HPV-Präventionszentrums liegt in der Entwicklung von Impfstoffen der zweiten Generation gegen HPV, die auf das virale Nebenkapsidprotein L2 abzielen. Im Gegensatz zu aktuellen HPV-Impfstoffen, die nur auf wenige HPV-Stämme in Verbindung mit Krebs abzielen, könnte ein gegen L2 gerichteter Impfstoff einen breiten Schutz gegen die meisten HPV-Infektionen bieten.