Details zum EPIC-STI-Zentrum

Das übergeordnete Ziel dieses Antrags ist es, ein integriertes, interdisziplinäres STI-Kooperatives Forschungszentrum (STI-CRC) aufzubauen, das einzigartig positioniert ist, um einen synergistischen Ansatz zu verfolgen, der Lücken zu

1. grundlegende epidemiologische Daten zur STI-Belastung verstehen,
2. den natürlichen Verlauf von STI und die Krankheitslast verstehen,
3. die wissenschaftliche Grundlagenforschung für STI-Impfstoffe voranzutreiben, einschließlich der Entwicklung geeigneter Tiermodelle, der Entdeckung von Antigenen mit hohem Durchsatz und neuer Antigenabgabesysteme,
4. Durchführung von Grundlagenstudien im klinischen Umfeld, um die allgemeine Wissensbasis zur Schleimhautimmunität im Genitaltrakt zu erweitern; und
5. die Wirksamkeit der Prävention von STIs in der realen Welt und die damit verbundenen Ergebnisse zu bewerten.

Die Forscher, die sich in diesem STI-CRC zusammenschließen, sind international führend in den Bereichen Epidemiologie, Immunologie, Biostatistik und Informatik sowie Impfstoffentwicklung mit besonderer Expertise in HPV-, CT- und STI-Koinfektionen.

Sexuell übertragbare Infektionen (STIs) sind eine der Hauptursachen für reproduktive Morbidität und Mortalität bei Frauen mit geschätzten jährlichen Gesundheitskosten in den Vereinigten Staaten (US) von 16 Milliarden US-Dollar. Von den 20 Millionen Neuinfektionen in den USA jedes Jahr sind das Humane Papillomavirus (HPV) und Chlamydia trachomatis (CT) mit Abstand am häufigsten.

Obwohl sie bei den meisten Frauen asymptomatisch sind, können beide Infektionen schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Eine Infektion mit einem oder mehreren von 14 Hochrisiko-HPV-Genotypen ist auf die Entwicklung fast aller invasiven Zervixkarzinome und ihrer Vorläuferläsionen, der zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN), zurückzuführen. Die Exzisionsbehandlung einer hochgradigen CIN bei jungen gebärfähigen Frauen kann zu schwerwiegenden Schwangerschaftskomplikationen einschließlich Frühgeburten führen. Eine Infektion mit HPV6/11, die auf mehr als 90 % der Genitalwarzen zurückzuführen ist, kann erhebliche körperliche Morbidität und psychosoziale Folgen haben, insbesondere in Bevölkerungsgruppen, die therapierefraktär sind, und eine CT-Infektion kann schwerwiegende Komplikationen wie entzündliche Beckenerkrankungen, Eileiterschwangerschaften und Eileiterunfruchtbarkeit verursachen. .

In den USA sind trotz der Verfügbarkeit von HPV- und CT-Screening und -Behandlung und im Fall von HPV, wirksamen Impfstoffen der ersten Generation, derzeit schätzungsweise über 39.5 Millionen Frauen im Alter von 14 bis 59 Jahren mit HPV infiziert und im Jahr 2011 fast 1.5 Millionen Fälle von CT-Infektionen wurden den US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten gemeldet. Neue Ansätze sind entscheidend, um die anhaltend hohe Belastung durch diese Infektionen und die Hindernisse und Erfolge von Interventionen im Bereich der öffentlichen Gesundheit zu verstehen.

Ziel 1

Erweiterung des Anwendungsbereichs des Interdisziplinären HPV-Präventionszentrums der Universität von New Mexico (UNM-IHPC) durch die Einrichtung des Interdisziplinären Zentrums für Epidemiologie und Prävention für sexuell übertragbare Infektionen (EPIC-STI) durch die Einbeziehung kooperativer transdisziplinärer Forschungsansätze, um wichtige Lücken in der Kenntnisse, die erforderlich sind, um die Belastung durch vermeidbare oder behandelbare sexuell übertragbare Infektionen zu reduzieren, mit einem Schwerpunkt auf HPV-, CT- und STI-Koinfektionen.

Ziel 2

Finanzierung und Unterstützung von 4 Projekten, die ein Spektrum interdisziplinärer und interaktiver Forschungsprogramme repräsentieren, darunter: Projekt 1 wird Details der Entwicklung einer schützenden Immunität gegen CT-Infektionen unter Verwendung von Maus- und In-vitro-Modellen aufklären, um zu verstehen, wie sich eine lang anhaltende CD4+-T-Zell-vermittelte Immunität entwickelt und zum Schutz vor einer erneuten Infektion der Genitalschleimhaut. Projekt 2 nutzt neuartige Impfstoffstrategien basierend auf der Virus-Display-Technologie, um einen breiten Schutz gegen HPV- und CT-Infektionen sowohl bei Einzel- als auch bei Kombinations-Impfstoffstrategien zu erzielen. Projekt 3 verwendet einen gemischten Designansatz, um die Belastung durch STI-Infektionen und -Koinfektionen auf Bevölkerungsebene und die individuelle Reaktion innerhalb und zwischen den Wirtsfrauen auf die CT-Infektion zu charakterisieren, indem bevölkerungsbasierte Zervix-Screening-Überwachungssysteme und eine prospektive molekulare epidemiologische Kohorte verwendet werden Studiendesign. Projekt 4 verwendet frauenbasierte Informationssysteme, um die bevölkerungsbezogenen Auswirkungen der HPV-Impfung und Änderungen der Richtlinien zur Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs auf sexuell übertragbare Infektionen und die damit verbundenen Krankheitsausgänge darzustellen.

Ziel 3

Zwei Kerne zu etablieren, die das EPIC-STI und die interdisziplinären Forschungsansätze unterstützen. Kern A: Administrativer Kern zur Unterstützung von Koordination, Kommunikation, Integration, Zusammenarbeit und Öffentlichkeitsarbeit, der die Erreichung aller Ziele des Zentrums sicherstellt; Core B: ein Biostatistik- und Bioinformatik-Kern zur Unterstützung der Analyse der von den populations- und laborbasierten Programmen generierten Datensätze mit hoher Dichte und zur Entwicklung neuartiger analytischer Ansätze.

Ziel 4

Durchführung von Pilot-Entwicklungsforschungsprojekten (DRPs) unter Genehmigung des NIAID STICRC Exekutivkomitees mit dem Ziel, neue und junge Forscher beim Übergang in eine unabhängige STI-Forschungslaufbahn zu betreuen und zu fördern.

In den letzten Jahren wurden von den US-amerikanischen Centers for Disease Control (CDC) und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Expertengremien einberufen, um Hindernisse für die wirksame Prävention und Kontrolle von sexuell übertragbaren Infektionen (STIs) und deren Krankheiten zu identifizieren Folgen, einschließlich der Entwicklung wirksamer Impfstoffe. Zu den Konsensvereinbarungen bei Forschungslücken gehörte die Notwendigkeit:

1. bessere epidemiologische Basisdaten zur STI-Belastung zu erhalten,
2. unser Verständnis des natürlichen Verlaufs von STI und der Krankheitslast zu verbessern,
3. Weiterentwicklung der wissenschaftlichen Grundlagenforschung für STI-Impfstoffe einschließlich der Entwicklung geeigneter
4. Tiermodelle, Antigen-Entdeckung mit hohem Durchsatz und neuartige Adjuvans- und Verabreichungssysteme, und
5. Durchführung grundlegender und translationaler Studien im klinischen Umfeld des Menschen, um die Wissensbasis über die Schleimhautimmunität im Genitaltrakt zu erweitern. Ziel dieses Antrags ist es, ein integriertes, interdisziplinäres Zentrum zu schaffen, das einzigartig positioniert ist, um einen synergistischen Ansatz zur Überbrückung dieser und anderer Forschungslücken zu verfolgen. Die Forscher des EPIC-STI sind international anerkannte Führer in molekularer Epidemiologie, Immunologie und,
6. Impfstoffentwicklung mit besonderer Expertise in Human Papillomavirus (HPV) und) Chlamydia trachomatis (CT) Infektionen. Das EPIC-STI wird das erfolgreiche Modell des derzeit finanzierten Interdisziplinären HPV-Präventionszentrums der University of New Mexico (UNM-IHPC) auf die epidemiologische Beschreibung der Belastung und Auswirkungen anderer häufiger STIs und Co-Infektionen, die Entwicklung neuartiger HPV und CT-Impfstoffe unter Verwendung von Breitband-Epitop-Kartierung und Impfstoffabgabe über hoch immunogene Virus-like-Partikel-(VLP)-Plattformen und Bewertung der Immunantwort auf CT-Infektionen durch ergänzende Studien an Mensch und Maus.

Die 4 Projekte und 2 Kerne, die durch das EPIC-STI finanziert werden, stellen ein hochintegriertes Forschungsprogramm dar, das darauf abzielt, die translationale Forschung zu beschleunigen, um die Prävention und Kontrolle der wichtigsten STIs und der damit verbundenen Krankheitsfolgen zu verbessern.

Die EPIC-STI-Projekte 1 und 3 werden komplementäre Ansätze verwenden, um kritische Wissenslücken zu schließen, die erforderlich sind, um unser Verständnis der Entwicklung einer schützenden Immunantwort des Wirts auf eine CT-Infektion zu verbessern. Ein Schwerpunkt dieser synergistischen Projekte wird die Verbesserung des Verständnisses der Immunantwort an der Genitalschleimhaut sein, einschließlich der Charakterisierung von Gedächtnis-T-Zellen, die bis zur Schleimhaut verfolgt werden und wie die immunologische Mikroumgebung der Schleimhaut interagiert, um den Handel oder das Funktionieren von T-Zell-Reaktionen auf CT Infektion mit Mausmodellen.

Projekt 3 bietet eine detaillierte und umfassende Charakterisierung der löslichen Immunmikroumgebung bei humanen CT-Infektionen und bestimmt, ob sich spezifische immunologische Profile nach einer Antibiotikabehandlung ändern und mit der spontanen Rückbildung der Infektion im Vergleich zur Anfälligkeit für Reinfektionen korrelieren. Die Übertragung der Erkenntnisse aus den Humanstudien in Projekt 3 auf Tierstudien in Projekt 1 dient der Beschleunigung und Verfeinerung des Mausmodells der CT-Infektion und Immunität. Eine Kernkomponente dieser beiden Projekte ist es, ein fundierteres Verständnis des Charakters und der Variabilität normaler Immunantworten zu entwickeln, um Abweichungen zu identifizieren, die auf eine Infektion zurückzuführen sind oder mit einem Schutz verbunden sein können.

Traditionell haben sich Impfstoffe auf eine Strategie verlassen – die immunologischen Folgen einer natürlichen Infektion so genau wie möglich nachzuahmen. Projekt 2 des EPIC-STI wird ein neuartiges Bakteriophagenvirus-ähnliches Partikel-(VLP)-Displaysystem verwenden, das sowohl für die Impfstoffidentifizierung als auch für die Implementierung verwendet werden kann. Wir haben diese Plattform bereits genutzt, um einen HPV-Impfstoff der nächsten Generation zu entwickeln, und ein Ziel von Projekt 2 ist auf die Formulierung dieses Impfstoffs gerichtet, um sowohl die US-amerikanischen als auch die globalen Unterschiede in Bezug auf die Erschwinglichkeit und den Zugang von Impfstoffen in ländlichen/abgelegenen Bevölkerungsgruppen anzugehen.

Diese hochimmunogene VLP-Plattform wird auch in den CT-Komponenten dieses Projekts eingesetzt. CT-Impfstoffkandidaten werden mithilfe einer Hochdurchsatz- und sensitiven Antigen-Entdeckung identifiziert, bei der Seren aus den Projekten 1 und 3 parallel zu komplementären bioinformatischen Strategien verwendet werden. Synergien werden durch die Erprobung von Leitimpfstoffkandidaten mit dem hochmodernen CT-Infektionsmodell von Dr. Starnbach gefördert.

Spitzenreiter: Michael Starnbach, PhD

Mannschaft:
Jennifer Hellble 
Rebekka Lijek, PhD
Meghan Parrett

Ehemalige Mitarbeiter:
Sergio Davila
Madeleine Haf
Xuquing Zhang. Promotion

Spitzenreiter: Bryce Chackerian, Ph.D.

Mannschaft:
Susan Kern
Kathryn Frietter, PhD
Naomi Lee, PhD
Julianne Peabody
David Peabody, PhD

Ehemalige Mitarbeiter:
Pavan Mutil, PhD

Spitzenreiter: Alberta Kong, MD

Mannschaft:
Mary Burns, PA-C
Derrell Dinwiddie, PhD
Elizabeth Jimenez, PhD, RD
Franceska Kelly
Donna Sedillo, MS
Monique Vallabhan, DNP, FNP-BC, MSN, RN

Spitzenreiter: Cosette Wheeler, PhD

Mannschaft:
Norah Torrez-Martinez 
Salina Torres, PhD
Emily Merchasin, MS
Julie Bard, MS

Studenten:
Mankirt „Nikki“ Grewal (U)
Chandra Henry (U)
Robyn Johnson (U)
Danyelle Wesselkamper (D, PharmD)

Ehemalige Mitarbeiter:
Florenz Asbury
Christliche Ballesteros
Patrick DeBonis
Susanne Eaton
Maryann Jaramillo-Chavez
Carol Morris