SCHRITT in die Zukunft der Behandlung des ischämischen Schlaganfalls
Es ist der Traum eines jeden Forschers, etwas Bahnbrechendes auf seinem Gebiet zu entdecken – und auf dieser Entdeckung weiter aufzubauen. Am UNM Health Sciences Center leben wir diesen Traum, indem wir ein neuartiges Medikament auf der Grundlage des STEP-Enzyms entwickeln, das das Potenzial hat, die Zukunft der Behandlung von ischämischen Schlaganfällen zu werden.
STEP, auch bekannt als Ptpn5 (Protein Tyrosin Phosphatase, non-receptor type 5) ist eine neuronenspezifische und gehirnangereicherte Tyrosinphosphatase. Die Funktion und der zukünftige Nutzen dieses Enzyms standen im Mittelpunkt der Untersuchung in der Surojit Paul Labor; Unsere Arbeit wird seit 2005 von den National Institutes of Health finanziert.
Im Laufe der Zeit entdeckte ich, dass STEP Neuroprotektion vor einem akuten Hirntrauma bietet, wie z. B. vor einem ischämischen (gerinnselbasierten) Schlaganfall. Der Funktionsverlust des endogenen STEP hat verheerende Auswirkungen auf das Schlaganfallergebnis. Aber wenn die STEP-Funktion wiederhergestellt ist, wird der Schlaganfallschaden in Tiermodellen deutlich reduziert.
Heutzutage gibt es keine angemessenen Behandlungen, um Schäden durch ischämischen Schlaganfall rückgängig zu machen, der auftritt, wenn der Blutfluss zu einem Bereich des Gehirns aufgrund von Blutgerinnseln in Blutgefäßen stoppt und 85 % aller Schlaganfälle ausmacht. Die einzige Chance, langfristige Hirnschäden zu verhindern, ist eine rasche Behandlung mit gerinnungshemmenden Medikamenten wie TPA oder Gerinnselentfernung bei a umfassendes Schlaganfallzentrum wie das UNM-Krankenhaus.
Anzeichen eines Schlaganfalls müssen sofort erkannt und behandelt werden, um geistige und körperliche Defizite zu beheben, was für ältere Patienten und sogar eine Herausforderung sein kann junge Erwachsene, sowie diejenigen, die weit vom Krankenhaus entfernt leben. Viele Leben werden aufgrund des Fehlens einer wirksamen Behandlung verkürzt oder für immer verändert.
Aber es gibt Hoffnung aus der Forschung, die aus unserem Labor in Albuquerque hervorgeht.
Unsere vorklinische Forschung deutet darauf hin, dass ein von STEP abgeleitetes Medikament, das am UNM Health Sciences Center entwickelt wurde, robust sein könnte Schutz vor Hirnschäden durch ischämischen Schlaganfall, selbst wenn es mehrere Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls verabreicht wird.
Bestätigung, dass STEP das Gehirn schützt
In meinem Labor haben wir entdeckt, dass die schnelle Aktivierung des endogenen STEP-Enzyms nach einem ischämischen Schlaganfall eine anfängliche Neuroprotektion bietet, während der Abbau des aktiven STEP im Laufe der Zeit zum Verlust seiner neuroprotektiven Wirkung führt und das Gehirn anfällig für Schäden durch sekundäre Aktivierung schädlicher Kaskaden macht.
Um die neuroprotektive Rolle von STEP weiter zu untersuchen, entfernten wir das STEP-Gen aus der Maus, um einen STEP-Knockout zu erzeugen. Die genetische Deletion von STEP bei Mäusen führt zu einer Verschlimmerung von Hirnverletzungen und neurologischen Defiziten nach einem leichten ischämischen Schlaganfall, was verheerend ist. Diese Forschung bestätigt, dass STEP an der Neuroprotektion des Gehirns gegen akute Verletzungen beteiligt ist.
Translationale STEP-Daten sind vielversprechend
Also begann ich mich zu fragen, wie wir STEP und seine Schutzfunktionen wiederherstellen könnten die Belastung des Gehirns durch einen Schlaganfall reduzieren– und potenziell wichtige motorische und kognitive Funktionen wiederherstellen, die aufgrund eines Schlaganfalls verloren gegangen sind.
Zunächst analysierten wir die Funktion der verschiedenen Domänen des STEP-Enzyms. Basierend auf den Ergebnissen identifizierten und modifizierten wir eine kleine Region des Enzyms, um ein von STEP abgeleitetes rekombinantes Peptid zu entwickeln, das:
- Überqueren Sie die Blut-Hirn-Schranke
- Dem Abbau widerstehen
- Geben Sie die Neuronen im Gehirn ein
- Durch intravenöse (IV) Injektion verabreicht werden
Dieses patentierte, von STEP abgeleitete therapeutische Ziel hat sich bei der Verringerung von Hirnschäden durch ischämischen Schlaganfall als wirksam erwiesen, wenn es bei Symptombeginn oder mehrere Stunden später in Schlaganfall-Nagetiermodellen verabreicht wird.
Das UNM HSC beherbergt eine Tier-exklusive Magnetresonanztomographie (MRT)-Einheit, eine etablierte, nicht-invasive Bildgebungsmethode, die in der klinischen Praxis zur Beurteilung von Hirnschäden bei Patienten mit Verdacht auf Schlaganfall verwendet wird. Die Auswertung von MRT-Scans von Schlaganfall-Nagetiermodellen, die 24 Stunden, zwei Wochen und vier Wochen nach der Schlaganfallbehandlung mit dem STEP-abgeleiteten Peptid aufgenommen wurden, zeigt, dass die Peptidbehandlung das Ausmaß der Schlaganfall-induzierten Hirnverletzung verringern kann.
Funktionelle Studien zeigen weiter, dass die Behandlung mit dem Peptid die motorischen Funktionen, sensorischen Funktionen, das Gleichgewicht und das Gedächtnis verbessern kann, die alle nach einem Schlaganfall beim Menschen verloren gehen können.
Wir wagen uns jetzt in die Forschung unter Verwendung von Tiermodellen, die menschliche Risikofaktoren für Schlaganfälle nachahmen – insbesondere Bluthochdruck und Alterung, die Menschen anfälliger für Schlaganfälle machen und die Schwere der Schlaganfallfolgen erhöhen. Unser Ziel ist es zu bestimmen, wie sich STEP-Expression und -Aktivität bei diesen Erkrankungen ändern und welche Auswirkungen sie auf die Schlaganfallergebnisse haben.
Sowohl bei alten als auch bei hypertensiven Tieren beobachten wir einen signifikanten Funktionsverlust der STEP-Aktivität im Gehirn, was darauf hindeutet, dass ein solcher Verlust der STEP-Aktivität unter diesen Bedingungen eine Schlüsselrolle bei der Progression des Schlaganfalls spielen könnte.
In Übereinstimmung mit dieser Hypothese nimmt die Schwere des Schlaganfall-Ergebnisses in Nagetier-Hypertonie-Modellen nach der Induktion eines ischämischen Schlaganfalls signifikant zu, während die Wiederherstellung der STEP-Aktivität durch intravenöse Verabreichung des STEP-abgeleiteten Peptids das Schlaganfall-Ergebnis verbessert, indem das Ausmaß der Hirnschädigung und Mortalität verringert wird.
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Zukünftige Forschung – einschließlich potenzieller Studien am Menschen
Mein Labor hat zusätzliche Studien initiiert, um die STEP-Aktivität und Schlaganfall-Ergebnisse in Tiermodellen für Diabetes, einen weiteren wichtigen Risikofaktor für Schlaganfall, zu bewerten.
Mein Ziel ist es, mit diesem potenten neuroprotektiven Medikament schließlich an klinischen Studien am Menschen teilzunehmen. Zunächst müssen mehrere Vorschriften erfüllt werden – zusätzliche Studien mit Tiermodellen müssen potenzielle toxische Wirkungen des Medikaments in anderen Organen vor jeder klinischen Studie bewerten.
Der Schlaganfall ist weltweit eine der Hauptursachen für Tod und Behinderung. In den USA erleidet alle 40 Sekunden jemand einen Schlaganfall und alle 3.5 Minuten stirbt jemand an einem Schlaganfall. Durch die Kombination von Gesundheitskosten und Fehltagen bei der Arbeit beläuft sich der wirtschaftliche Tribut eines Schlaganfalls in den USA auf fast 53 Milliarden US-Dollar
Wenn sich unser neuartiges Medikament in zukünftigen Studien am Menschen als wirksam erweist, besteht das Potenzial, die persönlichen und finanziellen Belastungen eines Schlaganfalls erheblich zu verringern – und die Lebensqualität von Tausenden von Menschen weltweit zu verbessern.